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ProImmune 免疫原性評価サービス

生物学的製剤の開発においては、抗薬剤抗体による薬剤活性の低下や中和により、しばしば開発途中で中止になり、それまでの投資が無駄になることがあります。
ProImmune社の免疫原性試験プラットフォームを活用することにより、研究開発の早い段階で対象となる薬剤のリスクを評価することができ、開発段階でのリスクマネジメントや複数の候補薬剤の比較による開発候補品の選定、さらには潜在的エピトープの同定とその改変による候補薬剤の最適化を迅速かつ安価に実施することが可能です。
ProImmune社の免疫原性試験プラットフォームには、以下の3種類のアッセイ法が含まれます。

ProPresent™ 抗原提示アッセイ

ProPresent™ 抗原提示アッセイは免疫システムによってT細胞に認識されうる形に処理されるタンパク質の部分配列を同定するための新しい方法です。このアッセイでは樹状(DC)細胞上のHLA分子によりT細胞に提示される抗原を同定することが可能であり、抗原のプロセシングと提示を最も直接的に観測できる方法です。このサービスは新規化合物の引き起こす免疫応答の詳細な情報が必要とされる薬剤やワクチンの開発を促進します。

ProPresent™ の特徴

  • 提示されるペプチドを直接同定することが可能
  • 薬剤、ワクチンその他の化合物のどの部分が免疫系により認識されるかを決定可能
  • タンパク質間、タンパク質製剤の剤形間比較やドナーのHLA型による効果の比較が可能
  • 剤形処理された生物学的製剤に対しても適用可能

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CFSE T細胞増殖アッセイ

ProImmune 社のCFSE T細胞増殖アッセイを用いることで、ヘルパーT細胞の増殖を引き起こすエピトープの配列を同定することが可能です。これにより、ヘルパーT細胞による免疫応答を引き起こしうるエピトープを同定できます。 従来使用されてきた放射性チミジンを用いるアッセイ法とは異なり、このアッセイ法はフローサイトメトリー法を利用することで、感度の劇的な向上とその効果により、増殖するCD4+ 細胞の割合や詳細なT細胞応答の内容を決定することが可能となります。
T細胞増殖アッセイにより潜在的なT細胞エピトープの存在/ 非存在を同定することが可能であり、新規のペプチドやタンパク質を用いた薬剤の非臨床における評価に有用です。このアッセイを用いることで、類似の構造を持つ分子間の相対的免疫原性を評価することができます。例えば候補薬剤間の比較や、免疫原性を低減するための改変方針策定のためのガイド等として利用することができます。

T細胞アッセイには以下の2種類のアッセイがあります。

ナイーブ プライマリT細胞増殖アッセイ:ペプチドに

DC T細胞増殖アッセイ:タンパク質に

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Class II HLAペプチド結合・安定性アッセイ

Class II HLAアレルへのペプチドの結合を予測するためのアルゴリズムは多々存在しますが、実際の結合データとの相関は必ずしも良くはありません。ProImmune REVEAL Class II HLAペプチド結合アッセイはハイスループットで両者の結合性を測定することにより、in silico評価で生じうる擬陽性・擬陰性により引き起こされる問題を取り除くことができます。
ProImmune REVEAL Class II HLAペプチド結合・安定性アッセイはハイスループットで候補エピトープを同定するために開発されました。対象となるタンパク質の配列をもとにオーバーラップがあるペプチドから構成されるライブラリを作成します。このライブラリを用いてペプチドのHLA分子に対する結合をin vitroで評価します。
ProImmuneでは56ものHLA DR, DQおよびDPアレルへの結合を評価することが可能です。また、このアッセイでは結合のみでなく、安定性を評価するための速度論的測定を組み合わせた形にカスタマイズすることも可能です。
このアッセイを用いることにより、正確な結合活性を持つペプチド配列を同定することが可能であり、また配列に関するHLA型拘束についても情報を得ることができます。これにより、エピトープのランキングや配列改変に関する有益な情報を得ることができます。
多くのclass IIアレルに結合する配列は、多数の患者に対して免疫原性を示す可能性が高いと言えます。

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T細胞アッセイで検出されたエピトープをHLA結合プロファイルと比較することにより、より信頼性の高い結果が得られます。
幅広いアレルをカバーし、高分解能でタイピングされたドナーのパネルを採用することにより、同一のHLAサブタイプに属する複数のドナーサンプルで検出されるペプチドに対し、HLA結合プロファイルでも同様の結果が得られることがあります。
これらの信頼性が高い結果を使用することで、HLA結合のカギとなる残基を同定するための確実な情報が得られ、この残基をさらなる改変のターゲットとして設定することができるようになります。
ProPresent™ やREVEAL 免疫原性試験サービスで得られた知見を利用すると、生物学的製剤やその他の治療用タンパク質においてタンパク質の変異体間や同じタンパク質の異なった剤形間で提示されるエピトープの変化を比較することができます。さらに全長タンパクに対するDC-T 細胞やペプチドに対するT 細胞増殖アッセイにより、ProPresent™ によって同定されたエピトープの機能性を確認することも可能です。

個人のワクチン、薬剤あるいはアレルゲン等の外来物質に対する免疫応答はHLA型に大きく影響を受けます。それに加え、HLA型に関連して起こる疾病に関して多数の例があります。しかしながら、多くの臨床試験では新規薬剤が免疫応答に影響を与えることが知られている場合であってもHLA型の問題が見過ごされがちです。
血友病治療に使用されていた組み換えVIII factorはこの問題に関連する良い例です。この薬剤に対する応答には、HLAアレルを共通にする患者群に関するバイアスが存在します。このバイアスを理解するための努力が続けられており、患者群に対してより免疫原性の低い変異体を開発する努力も続けられています。
リウマチを含む自己免疫疾患ではHLA型がHLA DRB1*01:01 およびHLA DRG1*04:01であることと強い関連があります。リウマチの治療ターゲットの一つにCD20があり、抗CD20抗体Rituximabはリウマチ治療に使用されています。しかしながら、この抗体医薬はDR1およびDR4拘束性T細胞エピトープを含んでおり、これに属するリウマチ患者集団は免疫原性に関しての報告例の大部分を占めます。
ProImmune社免疫原性評価システムは、薬剤が免疫原性を示すHLA型がどのように分布するか、そしてHLA型によりバイアスがかかっている疾病患者集団を考慮して、薬剤の免疫原性の与えるインパクトを再評価することもできます。また、ProPresentアッセイを利用することにより、HLA型と提示されるエピトープ間の関連に関する情報を得ることができます。

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*ProImmune社ではレビューを行っていないため、本ページの内容に関して同社が担保するものではありません